1èreS - Thème 2 - II A&B Santé humaine

II - Part du génome et de l'environnement dans notre santé

A - Les maladies génétiques: un déterminisme absolu

1) Des mutations du génome à l'origine de maladies génétiques

Activité rappel ADN et mutation levure ade2

Bilan :

Une mutation est une modification de la séquence nucléotidique de la molécule d’ADN. Les mutations ont des causes et conséquences variables.

Causes

L’ADN est une molécule fragile qui peut être endommagé spontanément lorsque les cellules se multiplient (mitose) ou durant la vie de la cellule. En général, des protéines dont certaines enzymes, permettent une réparation. Si l’endommagement n’est pas réparé et si la cellule survit, il apparaît une mutation.

La fréquence des mutations est considérablement augmentée par les agents mutagènes physiques ou chimiques de l’environnement qui endommagent l’ADN.

Conséquences

Une mutation ayant lieu dans une cellule non reproductrice est appelée mutation somatique (soma : le corps). Elle n’est transmise qu’au clone issu des divisions de cette cellule. Elle disparaît avec la mort de l’invididu.

Une mutation ayant lieu dans une cellule reproductrice (ou germinale) est appelée mutation germinale, elle est transmissible à la descendance de l’individu. Elle est donc dite héréditaire.

Les mutations germinales sont la source aléatoire des différents allèles des gènes. Ces mutations sont donc à l’origine de la biodiversité génétique des espèces. Les mutations sont à l’origine du polyallélisme des gènes. De fait, la variation génétique des individus repose sur la variabilité de l’ADN.

 Correction TD1 drépanocytose (feuille distribuée)

Bilan: (cf correction)

Le phénotype d’un individu atteint de drépanocytose est défini à différentes échelles :

• macroscopique : phénotype défini grâce aux symptômes observables (anémies, crises articulaires)
• cellulaire : hématies déformées
• moléculaires : Le 6^ème acide aminé de la béta-globine, constitutive de l’hémoglobine, est une Valine au lieu d’un acide glutamique. Le caractère hydrophobe de la valine est responsable de l’agglutination des chaines béta.

Les différentes échelles du phénotype sont emboitées. Ainsi, la présence de la valine dans l’hémoglobine d’un individu souffrant de drépanocytose entraîne sa polymérisation sous forme de fibres rigides. Celle-ci confèrent une forme de faucille aux hématies qui, ne pouvant plus circuler normalement dans les petits vaisseaux, sont à l’origine des symptômes de la maladie à l’échelle de l’organisme.

Plus généralement, le phénotype macroscopique dépend du phénotype cellulaire, lui-même induit par le phénotype moléculaire.

Le phénotype d’un malade dépend donc de son génotype (une mutation est à l’origine de la modification de la béta-globine).

2) L’Homme peut limiter les effets de la maladie en agissant sur des facteurs du milieu.

TD 2 drépanocytose

3) La thérapie génique, un espoir de correction du patrimoine des cellules

Video "thérapie génique"

Poster "thérapie génique"

Voici une méthode "simple" pour ne pas se tromper. 

Cas de l’exercice (enfant malade)	Homme	Femme
Probabilité d’être hétérozygote (par rapport au phénotype sain)	1 (on sait qu’ils le sont forcément)	1
Probabilité de transmettre l’allèle	1/2	1/2
Probabilité totale	1*(1/2)*1*(1/2)=1/4

Cas impliquant 1 couple n’ayant aucun antécédent familial  (maladie récessive)	Homme	Femme
Probabilité d’être hétérozygote (par rapport au phénotype sain)	1/160 (cas de la drépnocytose)	1/160 (cas de la drépnocytose)
Probabilité de transmettre l’allèle	1/2	1/2
Probabilité totale	(1/2)*(1/160)*(1/2)*(1/160)=1/102400

Comment trouver 1/160?

Gamète père/mère	A (fréquence p)	A (fréquence q)
A (fréquence p)	A/A	a/A
A (fréquence q)	A/a	a/a

fréquence de la drépanocytose aux Antilles par exemple (par une étude épidémiologique): q²= 1/102400 donc q=1/320

Or p+q=1 donc p=1-q

p=1-(1/320)= environ 1

On cherche la fréquence d'être hétérozygote= 2pq= 2 x 1 x 1/320= 1/60

Cas impliquant 1 couple n’ayant aucun antécédent familial pour un et un autre ayant des antécédents familiaux (maladie récessive)	Homme	Femme
Probabilité d’être hétérozygote (par rapport au phénotype sain)	1/160	2/3
Probabilité de transmettre l’allèle	1/2	1/2
Probabilité totale	(1/2)*(1/160)*(1/2)*(2/3)=1/960

Bilan: 

La drépanocytose se caractérise par une modification de la forme des globules rouges (hématies) qui, normalement biconcaves, prennent une forme de croissant ou de faucille. Moins élastiques, les hématies falciformes peuvent obstruer les petits vaisseaux sanguins et bloquer la circulation sanguine. Elles vivent moins longtemps, ce qui entraîne une anémie dite anémie falciforme. Une moins bonne oxygénation du sang et l’occlusion des vaisseaux sanguins chez les drépanocytaires peuvent entraîner des douleurs chroniques aiguës, de graves infections bactériennes et des nécroses.

La drépanocytose est une maladie génétique autosomale récessive fréquente (un nouveau-né sur 260 en Guadeloupe et un nouveau-né sur 3000 en France). Il s'agit d'une maladie provoquée par la mutation d'un seul gène (celui de la béta-(hémo)globine).

On considère qu'une personne sur 160 porte un allèle muté du gène de la bété-globine. L'étude d'un arbre généalogique permet de prévoir le risque de transmission de la drépanocytose. En cas d'antécédents familiaux ce risque augmente.

Plusieurs traitements (transfusions sanguines, médicaments= hydroxycarbamide (lien pour avoir des information sur ce médicament et son mode d'action chez les patients drépanocytaires), greffe de moelle osseuse) limitent la progression de la maladie.

La thérapie génique (cf. poster ci-dessus en lien) offre un espoir de corriger la maladie grâce à l'introduction d'un allèle non muté du gène de la bété-globine dans les cellules souches sanguines atteintes. 

Je vous ai fait travailler cette maladie génétique car c'est d'actualité! Peut-être que cette année (2014) des premiers patients vont pouvoir en bénéficier!

Un lien vers Allodocteur (france 5) sur la drépanocytose et la thérapie génique

B - Le plus souvent, des maladies où le déterminisme génétique n’est pas absolu : diabète

1) Le développement de la maladie dépend d’une prédisposition et de facteurs du milieu.

Activité diabète type 2

2) L’Homme peut alors préserver sa santé par un comportement adapté (éviter la malbouffe, pratiquer un exercice physique…)

Activité diabète type 2 (idem)

Bilan: 

Caractéristiques d’une maladie métabolique telle que le diabète de type 2

• Chez les individus en bonne santé, la glycémie est maintenue à une valeur de consigne (valeur régulée) impliquant une hormone, l’insuline. Une défaillance dans la régulation de cette boucle est responsable du diabète.
• Dans le diabète de type 1, la sécrétion d’insuline est quasi nulle (problème dans la synthèse de l’hormone). Dans le diabète de type 2, l’insuline est sécrétée, mais cela n’a pas d’effet sur la glycémie. Les cellules cibles de l’insuline sont insulino-résistantes.
• Le diabète de type 2 touche surtout les personnes âgées de plus de 45 ans. En France, il représente plus de 90% des cas de diabète et le nombre de malade a augmenté de 81% entre 200 et 2009. Dans le monde on prévoit que le nombre de diabétiques de type 2 aura plus que doublé entre 1995 et 2025. On peut donc parler d’une véritable épidémie de diabète de type 2.
• Lorsqu’il n’est pas traité, le diabète de type 2 est à l’origine de complications graves.

 Les causes du diabète de type 2

• Les méthodes statistiques de l’épidémiologie permettent de rechercher de multiples facteurs à l’origine du diabète de type 2 et d’estimer le risque relatif de développer la maladie qui leur est associée.
• On a mis en évidence de nombreux gènes dont certains allèles sont plus fréquents chez les diabétiques de type 2 : ce sont des gène de prédisposition. Le risque relatif associé à chacun d’eux est faible. Le développement de la maladie implique donc des facteurs génétiques multiples qui, pris isolément, ont un effet modeste.
• Dans les populations ayant une prédisposition génétique au diabète de type 2, une diminution de l’activité physique et une alimentation riche en graisses et en sucres provoquent une forte augmentation de la fréquence de la maladie. L’interaction de ces facteurs liés au mode de vie avec les facteurs génétiques est donc déterminante dans le déclenchement du diabète de type 2.

Ces facteurs liés au mode de vie sont également impliqués dans le développement de l’obésité. L’obésité est ainsi associée à une forte augmentation du risque de survenue du diabète de type 2.